Les arch-rivaux reprendront les hostilités au Camp Nou dans un affrontement de la Liga, dont les vainqueurs se déplaceront de trois points en tête du classement.
Messi a été en superbe forme dans l'élite espagnole cette saison, marquant 12 buts et fournissant six passes décisives en seulement 11 matches de championnat.
Il sera à nouveau la clé lorsque Madrid se rendra en Catalogne mercredi, et Varane admet qu'il est toujours difficile d'arrêter l'international argentin.
"C'est un joueur spécial et vous ne pouvez pas le défendre comme n'importe quel autre joueur", a-t-il déclaré.
"Il a ses caractéristiques et il exige une grande concentration de votre part et vous devez le défendre avec vos coéquipiers. C'est un effort collectif … nous devons lui laisser le moins de place possible."
Barcelone est actuellement en tête de la Liga sur la différence de buts et a également atteint la huitième de finale de la Ligue des champions en tant que vainqueur du groupe.
Néanmoins, le manager Ernesto Valverde a parfois critiqué ce mandat, mais Varane n'a pas remarqué beaucoup de changement de style sous l'ancien patron de l'Athletic Club.
"Je ne vois pas beaucoup de différence", a-t-il ajouté. "Ils ont toujours la même identité et le même style de jeu sur le terrain et la même philosophie, et les joueurs importants sont les mêmes.
"Nous savons qu'il est toujours difficile de jouer contre eux, mais en même temps, nous savons à quoi nous attendre.
"Je crois que dans ce genre de jeux, vous voulez toujours y participer avec confiance.
"Mais c'est spécial, sans aucun doute. Lorsque les deux équipes se rendent sur le terrain, elles laissent de côté leurs doutes, c'est une bataille. Peu importe comment les derniers matchs ont été. Lorsque vous sortez sur le terrain, tout est différent. "
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